LES

Il LES è una malattia cronica caratterizzata da lesioni infiammatorie causate da un'alterata reattività immunitaria. L'infiammazione è cronica e può colpire qualsiasi tessuto od organo: è anzi la regola che nel singolo paziente siano più d'uno gli organi colpiti, tanto da meritare alla malattia l'aggettivo "sistemico".

L'alterata reattività immunitaria del paziente è rivelata dalla presenza nel siero di proteine particolari, gli anticorpi, che reagiscono con strutture (antigeni) presenti sulle cellule o nei tessuti del soggetto. In uno stesso soggetto possono esservi anticorpi diretti contro antigeni diversi; quelli più frequenti e caratteristici sono gli anticorpi anti-nucleo, che reagiscono cioè con alcuni costituenti del nucleo cellulare (ritorneremo più avanti su questi concetti).

"Perché LES?". é la domanda che arriva solitamente per ultima, quando la curiosità prende il sopravvento sulla preoccupazione suscitata dalla diagnosi appena fatta. Ed ecco il perché di questo nome insolito: il termine Lupus era usato, nel Medio Evo, per indicare lesioni sfiguranti della cute del volto. Alcune di queste malattie, ad esempio una forma di tubercolosi cutanea nota come Lupus Vulgaris, producevano ulcerazioni sulle guance chiamate in modo fantasioso: morsi di lupo. Questa forma di tubercolosi, ormai scomparsa nel mondo occidentale, era ancora abbastanza diffusa nell'Europa del 1800 ed era denominata, secondo l'antica terminolgia "Lupus Vulgaris". Rifacendosi a questa terminologia, il dermatologo francese Biett coniò, proprio agli inizi del diciannovesimo secolo, il termine di Lupus Erythematosus, per descrivere le lesioni cutanee eritematose, indurite e desquamanti che sfiguravano il volto di un suo giovane paziente. Il nome LES fu coniato verso la fine del secolo da un famoso medico americano, sir William Osler che per primo capì di trovarsi di fronte ad una malattia sistemica, che non sempre si accompagnava alle tipiche manifestazioni cutanee. La malattia fu a lungo considerata una malattia molto rara, dal momento che venivano diagnosticati solo i casi più gravi e conclamati. La svolta decisiva nella storia del LES ha una data precisa: 1948. Fu in questo anno infatti che un gruppo di medici della Mayo Clinic descrisse un esame del sangue che è stato il test diagnostico per il LES: il test delle cellule LE. Questa scoperta, che ha facilitato enormemente la diagnosi anche in una fase precoce della malattia, ha anche aperto la strada per l'individuazione di molti altri anticorpi nel siero dei pazienti con LES, in particolare di quello più specifico, l'anticorpo anti DNA.

La causa precisa non è nota. Esistono sicuramente dei fattori predisponenti quali il sesso femminile, gli ormoni (estrogeni) e l'ereditarietà. La predisposizione ereditaria e il sesso non sono però da soli determinanti nel provocare la malattia ma rappresentano il substrato su cui agiscono altri fattori scatenanti. Anche questi non sono completamente conosciuti. Tra quelli noti sono i raggi ultravioletti e alcuni farmaci; è anche probabile che un ruolo importante sia svolto dalle infezioni, soprattutto dalle infezioni virali croniche.

In tutti gli individui esistono cellule particolari, i linfociti, che hanno un compito importantissimo: difendere l'organismo dalle aggressioni esterne (agenti infettivi) e mantenerne l'identità attraverso l'eliminazione delle cellule "estranee", introdotte nell'organismo con un trapianto o diventate tali, ad esempio per una trasformazione tumorale. Se il sistema non c'è o viene distrutto le conseguenze sono disastrose: l'AIDS non è altro che la manifestazione clinica più conosciuta e drammatica della immunodeficienza. A volte però il sistema immunitario funziona in eccesso o sbaglia addirittura bersaglio, aggredendo gli organi e i tessuti del proprio organismo. Gli strumenti che esso impiega sono gli stessi che egli adopera normalmente per difenderlo, cioè gli anticorpi e le cellule "killer", chiamate così perché sono in grado di uccidere la cellula bersaglio. é per questo che si parla di autoimmunità, cioè di immunità diretta contro il "se stesso" (o "self" per gli addetti ai lavori).

I meccanismi dell’autoimmunità sono sicuramente diversi e molto spesso concorrono insieme. Prendiamo ad esempio in considerazione i raggi UV. Tutti sanno che i bambini che vivono al mare non sono rachitici perché i raggi UV provocano, a livello cutaneo, la formazione di vitamina D attiva, indispensabile per un adeguato utilizzo del Calcio e quindi per un corretto metabolismo dell'osso. Tutti sanno che un bambino malaticcio supera più facilmente la stagione invernale se trascorre molti mesi al mare nella stagione estiva. Pochi sanno però che questa è in gran parte la benefica conseguenza dell'attivazione del sistema immunitario ad opera della vitamina D, prodotta sotto lo stimolo del sole. L'esposizione prolungata ai raggi solari, ma anche alle lampade abbronzanti, provoca però un altro effetto, anche questo ben noto, la frammentazione dei nuclei delle cellule e la liberazione di antigeni nucleari. L'azione attivante sul sistema immunitario della pelle e la presenza nello stesso luogo di antigeni nucleari (il più importante di tutti è proprio il DNA), rappresentano per i soggetti suscettibili al LES un cocktail micidiale che può portare alla rottura della tolleranza al self.

Il ruolo degli agenti infettivi, in particolar modo dei virus, può essere visto allo stesso modo: un eccesso di stimolo e la presentazione di un autoantigene. é infatti vero che le proteine dei virus e dei batteri hanno numerosissime somiglianze con molti antigeni umani. In presenza di un sistema immunitario difettoso che non riesce a controllarsi bene o che non è in grado di distinguere con precisione il "self" dal "diverso" l'infezione può rompere la tolleranza e causare autoimmunità. Questo tanto più si verifica quanto più l'infezione si protrae nel tempo. Questo spiega un apparente paradosso: l'aumentata frequenza di malattie autoimmuni nei soggetti con deficit immunitari che rendono più difficile eradicare l'infezione in tempi brevi.

Il meccanismo con cui agiscono i farmaci, e sono moltissimi, non è chiarito. Quello che si sa è che possono intervenire direttamente modificando la risposta immunitaria o possono anch'essi agire perché hanno somiglianze parziali con gli antigeni dell'ospite.

Quando le cellule e gli anticorpi del sistema immunitario difendono l'organismo dagli attacchi che prevengono dall'esterno (il non self) non agiscono da soli. Nella loro azione si fanno aiutare da altre cellule (quali ad esempio i macrofagi o i neutrofili) e da fattori solubili (ad esempio il complemento e le citochine) che agiscono in maniera del tutto aspecifica ma che sono in grado di aumentare la forza e l'efficienza dell'azione difensiva. L'intervento di questi amplificatori aspecifici della risposta immunitaria provoca un processo infiammatorio nel tessuto o nell'organo dove essa si svolge. Se tutto avviene in maniera armonica e controllata l'infiammazione non provoca alcun danno all'ospite e passa del tutto inosservata. Quando la reazione immunitaria è eccessiva, la sua amplificazione può provocare grossi danni, ed è quello che di solito succede quando i linfociti sbagliano bersaglio e aggrediscono il self.

Non esiste un unico modo di autoaggressione. I meccanismi immunopatologici, così vengono chiamati dagli addetti ai lavori, sono tanti e possono essere contemporaneamente in gioco nel paziente con il LES. Alcune manifestazioni sono dovute alla produzione di anticorpi che si legano insieme al complemento sulla membrana delle cellule del sangue facilitandone la distruzione da parte dei fagociti della milza e del fegato. é questo ad esempio il meccanismo responsabile dell'anemia emolitica o della leucopenia (calo dei globuli bianchi) autoimmune presente in molti pazienti con LES. In altri casi sono i linfociti T citotossici che insieme alle cellule NK (Killer naturali) aggrediscono le cellule di un organo provocandone la distruzione. é questo ad esempio il meccanismo coinvolto nella patogenesi dell'epatite lupica. Nella maggior parte dei pazienti però la causa principale di danno è dovuta alla formazione di anticorpi che reagiscono con antigeni solubili formando dei complessi immuni che precipitano a livello dei tessuti. Gli immunocomplessi legano il complemento e lo attivano, inducendo così la formazione di sostanze dotate di forti proprietà infiammatorie. Sul luogo della reazione accorrono prontamente altri globuli bianchi, in particolare i neutrofili, cellule che hanno una funzione di "spazzino", pronti a rimuovere i complessi precipitati. Per svolgere in maniera efficiente la loro funzione queste cellule sono dotate di enzimi in grado di digerire le molecole inglobate. Svolto il compito, i neutrofili muoiono sul campo e, rilasciando tutti quegli enzimi, provocano un danno non indifferente.

Certamente no. La formazione degli immunocomplessi è infatti un processo naturale diretto alla eliminazione degli antigeni estranei. Una volta formati, vengono rimossi dalle cellule fagocitarie cioè dagli spazzini dell'organismo, categoria cellulare di cui fanno appunto parte i macrofagi e i neutrofili. La formazione e la rimozione dei complessi immuni avviene comunemente nell'organismo senza che il processo dia segno di sé. I complessi immuni che si formano nel LES hanno però alcune particolari caratteristiche che sono alla base della loro patogenicità. In primo luogo gli antigeni coinvolti sono "autoantigeni", sono cioè continuamente prodotti nell'organismo portando ad una attivazione perenne della produzione di anticorpi. In secondo luogo, i complessi che si formano, e nei quali l'antigene è in eccesso rispetto all'anticorpo, rimangono in circolo e vanno a precipitare in corrispondenza di quelli che sono dei veri e propri filtri interposti sulla circolazione: il filtro renale, la barriera ematoencefalica, la rete capillare. Ed è proprio l'infiammazione, che neutrofili e complemento sono in grado di dare, che rappresenta la causa più frequente di danno tissutale nei pazienti con LES. Gli immunocomplessi sono ad esempio coinvolti nella patogenesi della nefrite lupica, della vasculite cerebrale, nelle classiche lesioni della pelle e così via. L'antigene più importante è proprio il DNA, che costituisce la componente essenziale dei nuclei delle cellule umane e nella cui spirale è racchiuso il codice di informazione indispensabile per la vita.

Molte malattie autoimmuni mostrano una spiccata predilezione per il sesso femminile. Il LES segue la regola con una importante peculiarità, quella di colpire prevalentemente le donne in età fertile: su 10 donne colpite dalla malattia, 6 presentano i primi sintomi tra i 13 e i 50 anni, cioè nell'arco di vita compreso tra la prima mestruazione (menarca) e la menopausa. Ed è proprio in questa fascia di età che, in tutto il mondo, le donne malate superano come numero gli uomini con un rapporto di 9 a 1. Tale rapporto si riduce drasticamente quando la malattia insorge dopo i 55 anni, mentre vi è anzi una leggera prevalenza dei maschi tra i pazienti che sviluppano la malattia in età infantile.

Il LES è diffuso in tutte le aree geografiche, con una prevalenza che appare influenzata da fattori climatici e razziali. Benché cifre precise siano difficili da ottenere, il LES sembra essere più frequente nei paesi mediterranei e nelle zone del Sud-Est asiatico che non ad esempio in Scozia e nei paesi del Nord-Europa; colpisce di più i negri e gli orientali che non i bianchi: per i Caucasici europei e nord-americani si ha una prevalenza di 15-50 casi/100.000 abitanti, ed un'incidenza (cioè nuovi casi ogni anno) da 2 a 8 casi/100.000 abitanti; per i negri del Nord-America queste cifre vanno triplicate. Le cifre salgono in maniera drammatica se, invece di considerare l'intera popolazione, si prendono in esame solo i soggetti più a rischio, cioè le donne tra i 13 e i 55 anni di età. Gli studi più recenti mostrano infatti che ogni anno, all'interno di questa fascia di età, 1 donna bianca su 1000 svilupperà il LES (il numero è 4 volte più alto nella razza negra).

E' evidente perciò che il LES non può più essere considerata una malattia rara. Non solo, gli studi più recenti suggeriscono che il numero di nuovi casi tende via via ad aumentare e che solo in parte tale aumento è legato a una migliore conoscenza della malattia e quindi ad una migliore e più precoce diagnosi anche dei casi lievi.

Nella fase di attività della malattia la maggior parte dei pazienti presenta sintomi "banali" quali febbre, stanchezza, dolori muscolari e articolari. La febbre è in genere "intermittente" (ci sono cioè dei periodi nella giornata durante i quali il paziente è sfebbrato) per lo più non preceduta da brividi. La diagnosi è spesso quella di "influenza" o più in generale di "infezione" tanto che, perdurando la sintomatologia, il paziente viene spesso trattato con antibiotici che sono naturalmente inefficaci. A volte i sintomi sono sottovalutati, soprattutto se la febbre non è elevata; non è raro che, dopo un periodo di tempo più o meno lungo, i sintomi scompaiano, per ritornare a distanza di mesi in forma più grave. La aspecificità della sintomatologia d'esordio e il fatto che la malattia possa andare incontro almeno in apparenza a remissione spontanea, rappresentano due importanti cause del ritardo diagnostico del LES.

Le manifestazioni cutanee del Lupus sono un aspetto molto importante della malattia. Lo si può capire dal fatto che, come abbiamo già detto, il nome della malattia deriva proprio da lesioni cutanee caratteristiche, conosciute con il nome di Lupus discoide. In realtà il LED, pur essendo molto caratteristico non è tra le lesioni cutanee più frequenti del LES, dal momento che è presente solo nel 20% dei pazienti con la malattia sistemica. Le lesioni cutanee hanno forma rotondeggiante, sono di colorito rosso-violaceo e interessano soprattutto il volto, i padiglioni auricolari e il cuoio capelluto. Al tatto le lesioni si presentano squamose a causa della proliferazione delle cellule che formano lo strato corneo della cute. Le squame sono fortemente adese, tanto che il loro distacco provoca dolore. Col passare del tempo la lesione tende a schiarirsi, a diventare atrofica e, se non si interviene in tempo, può lasciare una cicatrice permanente.

Se è vero che solo una piccola parte dei pazienti affetti da LES presenta le tipiche lesioni del LED, bisogna dire che tra tutti i soggetti che presentano questa particolare forma di malattia cutanea solo una minima parte (5% circa) svilupperà successivamente manifestazioni sistemiche. Questa affermazione è valida per tutte le forme del Lupus cutaneo, anche per quelle con lesioni molto estese.

Nei soggetti con LED, senza altri sintomi apparenti, è comunque possibile fare una diagnosi precoce di LES utilizzando un test particolare: il lupus band test che mette in evidenza, con l'immunofluorescenza indiretta, la presenza di anticorpi e complemento nella zona di passaggio tra la zona più superficiale e lo strato più profondo della pelle (la giunzione "dermo-epidermica" per gli addetti ai lavori). Il test, eseguito su un pezzettino di cute prelevata con biopsia di una zona apparentemente indenne risulta positivo nei pazienti con LES sistemico ma non con Lupus cutaneo.

A volte le lesioni eritematose si localizzano alle guance e al dorso del naso assumendo un aspetto "a farfalla". Contrariamente al LED è una manifestazione che è quasi sempre indicativa di malattia sistemica, anche se come il LED è presente in una piccola percentuale di pazienti (20%-30%).

Molto più frequenti delle lesioni "tipiche" sono le lesioni cutanee, spesso pruriginose, che per aspetto e distribuzione sono del tutto indistinguibili dalle reazioni allergiche ai farmaci. A volte si tratta di vere e proprie "reazioni da farmaci": è ad esempio nota, anche se inspiegata, la frequente ipersensibilità dei pazienti con LES alla penicillina e ai suoi derivati (quali l'amoxicillina). Altre volte si tratta di espressione di attività della malattia, soprattutto nei pazienti nei quali vi è un forte consumo di complemento. Spesso le lesioni cutanee compaiono dopo un'esposizione anche breve ai raggi solari. I pazienti con LES hanno infatti una spiccata fotosensibilità che, come vedremo, gioca un ruolo importante nella patogenesi stessa della malattia.

Quando l'infiammazione coinvolge i piccoli vasi cutanei (si ha cioè una "vasculite") si hanno piccole lesioni irregolari che si localizzano generalmente nelle zone periungueali o ai polpastrelli delle mani. La vasculite cutanea può anche provocare un quadro del tutto simile all'orticaria.

Alcuni pazienti possono presentare il fenomeno di Raynaud che si manifesta con un tipico pallore alle dita delle mani e dei piedi che, in una fase successiva tendono a diventare violacee. Il fenomeno di Reynaud si manifesta in genere dopo esposizione al freddo e non è patognomonico di LES. Si trova infatti con maggiore frequenza in altre malattie del connettivo (ad es. la sclerodermia) ed è presente anche nei soggetti sani.

Le lesioni che interessano le mucose (labbra, cavo orale, mucose genitali, etc.) sono del tutto simili a quelle che interessano la cute. Sono però meno frequenti. Caratteristiche sono le ulcere orali che si verificano nel 20%-30% dei pazienti e che possono essere localizzate sia sul palato duro che sul palato molle.