Dermatomiosite

Tabella 1. MALATTIE ASSOCIATE ALLA POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE (PDM)

DM PM MCI
connettiviti no si si
sindromi overlap si no no
malattie autoimmuni* rara si rara
neoplasie si si no

DM = dematomiosite, PM = polimiosite, MCI = miosite da corpi inclusi.

 

* Le malattie autoimmuni più comunemente associate alla PDM sono: morbo di Crohn, sarcoidosi, cirrosi biliare primitiva, morbo celiaco, miastenia gravis, dermatite erpetiforme, psoriasi, tiroidite di Hashimoto, agammaglobulinemia, gammopatia monoclonale, sindrome ipereosinofilica, malattia di Lyme, sindrome di Kawasaki, trombocitopenia autoimmune, porpora ipergammaglobulinemica, deficit ereditari del complemento, deficit di IgA.


Tabella 2 POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE (PDM):

CRITERI DI DIAGNOSI (BOHAN E PETER, 1975)

  1. aumento enzimi muscolari
  2. debolezza muscoli prossimali
  3. alterazioni elettromiografiche
  4. alterazioni bioptiche
  5. rash cutaneo caratteristico
polimiosite dermatomiosite
definita: 4 criteri definita: 3 criteri
probabile: 3 criteri probabile: 2 criteri
possibile: 2 criteri possibile: 1 criterio

Tabella 3. POLIMIOSITE-DERMATOMIOSITE:

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

  1. Disordini del sistema nervoso centrale e periferico
  2. Distrofie muscolari
  3. Miopatie iatrogene
  4. Miopatie endocrine
  5. Miopatie da alterazioni elettrolitiche
  6. Polimialgia reumatica
  7. Miositi infettive (virali, batteriche, micobatteriche, fungine, parassitarie)

In passato veniva distinta una forma idiopatica (senza causa riconosciuta) che comprendeva due entità: la polimiosite (PM) e la dermatomiosite (DM), oltre alla PDM dell'infanzia, alla PDM associata a neoplasie e alla PDM associata ad altre connettiviti (Bohan and Peter 1975).

Recentemente ha ricevuto particolare attenzione la miosite da corpi inclusi (MCI). Un tempo ritenuta variante della polimiosite viene ora considerata come entità separata in quanto presenta caratteristiche epidemiologiche, cliniche ed istopatologiche peculiari.

E' stata quindi proposta una nuova classificazione (Dalakas 1991) che prescinde dalla associazione o meno con altre malattie e che comprende la polimiosite, la dermatomiosite e la miosite da corpi inclusi.

EPIDEMIOLOGIA

L'incidenza e la prevalenza della malattia sulla popolazione non sono conosciute con esattezza. Gli studi più accreditati indicano una incidenza compresa tra 1 e 12 nuovi casi per milione di abitanti per anno, che corrisponde ad un decimo dell'artrite reumatoide, un terzo del lupus eritematoso sistemico, metà della sclerodermia ed il doppio della poliarterite nodosa. La prevalenza è risultata di 4 su 100000 abitanti.

La polimiosite è più frequente nella popolazione di colore e può interessare tutte le età. Vi sono però delle differenze tra polimiosite, dermatomiosite e miosite da corpi inclusi, infatti la polimiosite colpisce generalmente individui con più di 18 anni, la miosite da corpi inclusi soggetti con più di 50 anni e la dermatomiosite colpisce a tutte le età. Pertanto nei bambini si ha quasi esclusivamente la dermatomiosite che in questa età sembra configurare, per vari aspetti, una forma clinico patologica distinta.

La malattia in generale predilige il sesso femminile, con un rapporto Femmine/Maschi di circa 2:1; se consideriamo però i sottogruppi, si possono riscontrare tra di essi notevoli differenze: il rapporto è 1:3 nella miosite da corpi inclusi, 1:2 nella polimiosite/dermatomiosite associata a neoplasia, 1:1 nella polimiosite/dermatomiosite giovanile, 9:1 in quella associata ad altre connettiviti.

EZIOPATOGENESI

Le cause della polidermatomiosite non sono completamente conosciute. Come per altre connettiviti l'ipotesi che riceve maggiori consensi è quella che prevede in un soggetto geneticamente predisposto (portatore degli antigeni HLA DR3 e DRw52) l'intervento di un fattore esterno in grado di scatenare una reazione immunitaria e/o autoimmunitaria (umorale e/o cellulare) con danno muscolare.

La ricerca del fattore scatenante è stata particolarmente attiva tra gli agenti infettivi, ma ha portato alla loro dimostrazione solo in qualche caso isolato. Particolare attenzione è stata rivolta a quei virus che più frequentemente provocano sintomi muscolari come i virus Cocsackie, gli Echovirus, i virus dell'influenza (A e B), dell'epatite B, dell'herpes, della rosolia ed il virus di Epstein-Barr. Nella MCI all'interno delle inclusioni nucleari e citoplasmatiche sono stati dimostrati antigeni del virus della parotite epidemica, ma si tratta di segnalazioni sporadiche che non hanno ancora trovato sufficienti conferme. Tra i possibili fattori scatenanti vanno annoverati anche i retrovirus come l'HIV, dal momento che i pazienti affetti da AIDS possono presentare una miopatia infiammatoria indistinguibile dalla polimiosite. Un certo interesse è stato riservato anche al Toxoplasma Gondii sia perchè questo protozoo è in grado di provocare una miosite sia perchè nella polimiosite/dermatomiosite (come talora in altre connettiviti) si può osservare l'aumento degli anticorpi anti-toxoplasma.

Tutti questi agenti patogeni (virus, microorganismi, etc.) alterano il sistema immunitario dell’individuo scatenando una reazione autoimmune.

Nel complesso sembra che nella polimiosite/dermatomiosite entrino in gioco meccanismi di immunità sia di tipo cellulare che di tipo umorale.

Per quanto riguarda questi ultimi, nel siero dei pazienti affetti da questa malattia si riscontrano specifici anticorpi antinucleo e anticitoplasma, alcuni dei quali sono diretti contro enzimi coinvolti in funzioni fondamentali della vita e della riproduzione cellulare e pertanto potrebbero svolgere un importante ruolo patogenetico.

QUADRO CLINICO

Il quadro clinico nella polimiosite e nella miosite da corpi inclusi è generalmente dominato dalle manifestazioni muscolari, nella dermatomiosite da quelle muscolari e cutanee. Oltre a queste sono state descritte manifestazioni articolari, gastrointestinali, polmonari, cardiache e renali.

  1. Manifestazioni muscolari. Il sintomo principale è la debolezza muscolare che interessa in modo prevalente e simmetrico la muscolatura prossimale degli arti e dei cingoli scapolare e pelvico (muscoli delle spalle e delle anche). L'esordio è subdolo, i pazienti si accorgono di provare fatica ad eseguire alcuni semplici movimenti come accavallare le gambe, alzarsi in piedi dalla posizione seduta, salire le scale, pettinarsi od appendere gli abiti. Con il passare del tempo la debolezza muscolare aumenta di intensità e altri gruppi muscolari possono essere coinvolti. La progressione è molto lenta: nella polimiosite e nella dermatomiosite avviene in un periodo di settimane o mesi, nella miosite da corpi inclusi nell'arco di anni.

    Oltre al cingolo scapolare e pelvico, possono essere interessati anche i muscoli del collo, quelli respiratori ed i muscoli della masticazione, della deglutizione e della fonazione (parola). I muscoli oculomotori (degli occhi) non sono mai interessati neppure nei casi avanzati e non trattati per cui se vi è interessamento di questi muscoli la diagnosi deve essere messa in dubbio. La muscolatura distale degli arti (parte inferiore degli arti) è raramente interessata nella polimiosite e nella dermatomiosite, mentre è comune nella miosite da corpi inclusi nella quale inoltre l'interessamento muscolare è talvolta asimmetrico. Meno frequenti sono le mialgie (dolori muscolari) di solito associate alla debolezza muscolare.

    I segni clinici più rilevanti sono rappresentati dalla riduzione della forza muscolare (rilevata obiettivamente), dalla dolorabilità alla palpazione dei muscoli, dalle contratture e dall'atrofia muscolare che generalmente si instaura nelle fasi avanzate della malattia.

  2. Manifestazioni cutanee. Sono caratteristiche della dermatomiosite. Un segno poco sensibile ma specifico, visto che si ritrova nel 25% dei pazienti con dermatomiosite ma non in altre connettiviti, è il rash eliotropo, una colorazione violacea delle palpebre superiori accompagnata talora ad edema. Va però precisato che la sua specificità non è assoluta poiché è stato segnalato, anche se raramente, nelle sindromi allergiche e nella trichinosi. Il rash può precedere di mesi o di anni l'insorgere dei sintomi muscolari.

    Caratteristiche sono anche le papule di Gottron, papule o placche eritematose o violacee, lievemente sopraelevate presenti al di sopra delle sporgenze ossee nel 30% dei pazienti con dermatomiosite. Le sedi più comuni sono rappresentate dalla superficie estensoria delle articolazioni delle dita delle mani, ma sono state descritte anche sulle ginocchia, sui gomiti e sui malleoli interni delle caviglie.

    Nel 40% dei casi l'eritema compare anche al volto ed al collo, è fotosensibile, a volte desquamante ed in alcuni casi può assomigliare a quello del Lupus Eritematoso Sistemico (LES) od alla dermatite seborroica.

    Le manifestazioni vasculitiche (infiammazione dei piccoli vasi sanguigni della pelle) sono più frequenti nell'infanzia e sono rappresentate da noduli sottocutanei, eritema ed infarti periungueali (alterazioni intorno alle unghie).

    Anche la calcinosi cutanea è più frequente nell'infanzia. Le calcificazioni possono formarsi sulle fasce che ricoprono i gruppi muscolari degli arti e possono determinare indurimenti sottocutanei dimostrabili anche attraverso la palpazione. Talvolta questi depositi sottocutanei possono ulcerarsi sulla superficie della cute ed allora può fuoriuscire del materiale calcare.

    Il fenomeno di Raynaud (pallore delle dita delle mani per il freddo) è riportato nel 35% dei casi, ma è frequente solo nella dermatomiosite idiopatica e nei casi associati ad altre connettiviti.

  3. Manifestazioni articolari. Le artralgie sono frequenti nei periodi di attività della malattia, ma regrediscono con il passare del tempo. Rara è invece l'artrite.

  4. Manifestazioni gastrointestinali. La disfagia (difficoltà a deglutire) è descritta in 1/3 circa dei casi e può essere dovuta, oltre che all'interessamento dei muscoli della deglutizione, anche a miosite del terzo prossimale dell'esofago, segmento caratterizzato dalla presenza di fibre muscolari striate.

    Emorragie gastrointestinali sono state riportate soprattutto nell'infanzia dovute, a quanto pare, a lesioni ulcerose su base vasculitica (infiammazione dei vasi sanguigni dell’intestino).

  5. Interessamento polmonare. L'impegno polmonare varia per tipo e gravità. Il quadro più comune è la pneumopatia interstiziale (inspessimento del tessuto polmonare), che per aspetti clinici, funzionali e radiologici non si discosta da quella di altre connettiviti o dalla forma cosiddetta idiopatica. I sintomi principali sono la dispnea, la tosse e talora il dolore toracico.

    Le prove di funzionalità respiratoria rivelano insufficienza di tipo restrittivo e ridotta capacità di diffusione polmonare della CO2.

    Sul piano radiologico si hanno lesioni variabili, dal lieve rinforzo della trama interstiziale ad ispessimenti lineari diffusi fino agli aspetti "a nido d'ape" che si rendono evidenti nelle forme cronicizzate e particolarmente gravi.

    Isolata oppure associata rispetto ai precedenti reperti può essere l'insufficienza ventilatoria da debolezza dei muscoli respiratori. Infine va ricordata la polmonite ab ingestis, determinata dalla incoordinazione dei muscoli della deglutizione.

  6. Interessamento cardiaco. Alterazioni cardiache sono frequenti in corso di polimiosite/dermatomiosite ma raramente sono sintomatiche. Disturbi elettrocardiografici si trovano nel 50% dei casi (conprendono il blocco A-V di I°, II° e III° grado e blocchi di branca destra o sinistra. Raramente però le alterazioni della conduzione A-V sono così severe da richiedere un pace-maker artificiale).

    La miocardite (infiammazione del muscolo cardiaco) in forma severa è rara, mentre le forme lievi, asintomatiche, sono probabilmente più frequenti. Le forme severe possono accompagnarsi a insufficienza cardiaca.

  7. Interessamento renale. Sono stati segnalati rari casi di insufficienza renale in pazienti con mioglobinuria (perdita di una proteina muscolare attraverso le urine) persistente e ancora più raramente casi di glomerulonefrite (infiammazione dei reni).

ESAMI BIOUMORALI E STRUMENTALI.

Sul piano delle alterazioni bioumorali la polimiosite/dermatomiosite comporta l'aumento dei reattanti della flogosi (indici di infiammazione nel sangue), la comparsa dei segni di danno muscolare ed una serie di particolari reperti immunologici.

Mentre l'aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR, alfa-2-globuline, etc.) è un dato aspecifico, molto specifici sono invece gli indici di necrosi muscolare. Infatti le lesioni della muscolatura striata, scheletrica e cardiaca, comportano la liberazione in circolo di enzimi citoplasmatici miocellulari e di mioglobina, nonchè aumento della creatinuria.

Gli enzimi muscolari sono la creatinfosfochinasi (CPK), la latticodeidrogenasi (LDH), la transaminasi glutammico ossalacetica (GOT) ed, in minor percentuale, la glutammico piruvica (GPT) e le aldolasi. La loro attività aumenta nel corso della malattia ed in particolare nelle fasi di attività.

L'enzima più rappresentativo è la CPK, il cui dosaggio è importante anche nel controllo del decorso della malattia e della risposta alla terapia, il suo aumento rispecchia il grado di necrosi cellulare.

Dobbiamo però sottolineare come l'aumento del CPK non sia dimostrabile nel 30-40% dei pazienti all'esordio della malattia e in percentuale ancora superiore nelle fasi avanzate quando vi è atrofia muscolare. Talvolta non si riesce a dimostrare un aumento della CPK neppure nelle fasi acute della malattia e questo accade più frequentemente nei pazienti con miosite da corpi inclusi, con forma giovanile o in quelli con polimiosite/dermatomiosite associata a connettivite sistemica o a neoplasia. Nonostante la CPK sia tra gli enzimi muscolari il più specifico come spia di danno muscolare, dobbiamo ricordare che esso aumenta anche in alcune malattie muscolari non infiammatorie, ad esempio la distrofia muscolare, e nei soggetti sani dopo intenso sforzo muscolare e dopo iniezioni intramuscolari.

La mioglobina è la proteina respiratoria presente nei muscoli scheletrici e nel muscolo cardiaco, formata dall'eme (al quale si lega l'ossigeno) e da un singolo polipeptide (globina). In caso di necrosi essa si riversa in circolo e quindi arriva al rene dove è filtrata attraverso il glomerulo. A livello tubulare viene riassorbita con meccanismo di soglia, per cui quando gli aumenti nel siero (e nel filtrato) sono molto cospicui, il riassorbimento tubulare è insufficiente e la mioglobina passa nelle urine. Il 70-80 % dei pazienti con miosite in fase attiva presenta un aumento della mioglobina sierica mentre la mioglobinuria è più rara.

La creatina è prodotta dal fegato, passa in circolo e poi viene catturata dal muscolo che la utilizza per formare il creatinfosfato. Sempre in sede muscolare, dalla creatina deriva la creatinina, la quale a sua volta passa in circolo e viene eliminata con le urine. La soglia renale della creatinina è molto bassa, mentre quella della creatina è molto alta, per cui può rimanere in circolo ed essere utilizzata dal muscolo.

In caso di necrosi muscolare l'escrezione urinaria della creatina aumenta e ciò è dovuto sia al rilascio in circolo da parte delle miocellule danneggiate sia alla sua ridotta utilizzazione da parte del muscolo leso. Il rapporto creatinuria/creatininuria risulta elevato. L'aumento della creatinuria è perciò un buon indice della evoluzione dei danni muscolari, ma si può avere anche nell'ipertiroidismo, nei bambini ed in condizioni fisiologiche.

Gli anticorpi antinucleo sono stati dimostrati con l'immunofluorescenza indiretta nel 50% dei casi e con l'ELISA in circa l'80%. Alcuni sono specifici della malattia e per molti di essi si è riusciti a individuare e a caratterizzare l'antigene verso cui sono diretti. I principali e più specifici sono l'anti Jo-1, presente nel 20-30 % dei casi con polimiosite/dermatomiosite, prevalente nella polimiosite ed in particolare nei casi con impegno polmonare; l'anti PM-Scl che si trova in circolo nel 10% dei pazienti, metà dei quali presentano quadri misti con la sclerodermia; l'anti Mi-2 più raro e prevalente nella dermatomiosite.

La elettromiografia è ampiamente applicata a questi casi e consente di registrare aspetti tipici di danno muscolare

La biopsia muscolare è indicata in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia. La sede prescelta deve corrispondere ad una zona dove l'interessamento muscolare è in fase di attività, evitando invece le zone di atrofia o le zone sede di traumi (aghi dell'elettromiogramma,procedure chirurgiche o altri). Generalmente il sito prescelto è a livello della muscolatura prossimale degli arti.

La biopsia può essere chirurgica a cielo aperto, che consente di prelevare una buona quantità di tessuto da esaminare oppure mediante agobiopsia, che è meno invasiva, e quindi può essere ripetuta nel tempo per studiare la risposta terapeutica, ma che ha lo svantaggio di fornire solo piccole quantità di tessuto.

L'esame istologico mostra alterazioni tipiche nella maggior parte dei casi. In una piccola percentuale di casi (10-20%) non sono dimostrabili alterazioni istologiche e l'assenza di esse è più frequente nei pazienti con polimiosite/dermatomiosite associata a neoplasia.

Il quadro finora descritto si riferisce alla forma idiopatica. La polimiosite/dermatomiosite può però associarsi ad altre malattie (Tab.1), in questi casi il quadro clinico presenta manifestazioni sovrapponibili alla polimiosite/dermatomiosite idiopatica, ma con talune peculiarità descritte qui di seguito.

Polimiosite/dermatomiosite associata ad altre connettiviti.

In questo caso i pazienti rispondono ai criteri di diagnosi della PDM e di un'altra connettivite maggiore o dell'artrite reumatoide. Nell'ambito di questo gruppo vanno considerate due diverse entità: la miosite in corso di alcune connettiviti e dell'artrite reumatoide, che quindi rientra nel quadro della malattia di base, e la vera sindrome da sovrapposizione in cui la polimiosite/dermatomiosite si associa ad un'altra connettivite.

Nel primo caso l'impegno muscolare ricalca quello della polimiosite o della miosite da corpi imclusi, nel secondo caso è generalmente la dermatomiosite che si sovrappone ad un'altra connettivite (più frequentemente la sclerodermia).

Polimiosite/dermatomiosite associata a neoplasia.

La presenza di una neoplasia è segnalata nel 5-8 % dei pazienti con polimiosite/dermatomiosite. La prevalenza è però di gran lunga maggiore nei pazienti con DM rispetto a quelli con PM e con MCI. L'associazione con neoplasia è inoltre più frequente nel sesso maschile rispetto a quello femminile ed è rara nella forma giovanile. Sono state descritte varie neoplasie, ma le più frequenti risultano il carcinoma del polmone, dell'ovaio, delle mammelle e dello stomaco. Nella maggior parte dei casi la PDM insorge 1 o 2 anni prima della neoplasia, ma talora l'esordio delle due malattie è simultaneo oppure la neoplasia può precedere la polimiosite/dermatomiosite.

 

DIAGNOSI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE.

criteri di diagnosi attualmente più usati sono quelli di Bohan e Peter del 1975 (Tabella 2). Secondo questi criteri la diagnosi di PM è definita probabile o possibile quando sono presenti rispettivamente 4, 3 o 2 criteri; la diagnosi di DM è definita probabile o possibile quando sono soddisfatti, oltre alle manfestazioni cutanee, rispettivamente 3, 2 od 1 criterio.

La diagnosi di MCI può essere sospettata sulla base delle caratteristiche cliniche e bioumorali dell'impegno muscolare , ma la conferma definitiva viene data dall'esame istologico che dimostra le tipiche inclusioni nucleari e citoplasmatiche.

La diagnosi differenziale deve essere fatta nei confronti di tutte le malattie che coinvolgono l'apparato muscolare (Tabella 3).

Le più comuni cause di debolezza muscolare dalle quali la PDM deve essere differenziata sono le alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico e le distrofie muscolari. Per quanto riguarda le prime, la diagnosi differenziale si basa sul fatto che nella PDM mancano alterazioni neurologiche, mentre nei disturbi del sistema nervoso centrale e periferico mancano le alterazioni bioumorali e strumentali caratteristiche della miopatia. La diagnosi differenziale con la distrofia muscolare può essere più difficile perché in questa malattia ci può essere un aumento della CPK ed alterazioni elettromiografiche e bioptiche simili a quelle della polimiosite/dermatomiosite. La presenza di una storia familiare, l'esordio lento e insidioso, l' interessamento dei muscoli estensori del collo fanno propendere per la distrofia muscolare, mentre l'interessamento dei muscoli flessori del collo, oltre che degli estensori, e la presenza di sintomi e segni sistemici orientano per la polimiosite/dermatomiosite.

La miopatia iatrogena può essere dovuta all'uso di corticosteroidi e soprattutto di composti fluorurati, ma in questo caso la CPK è normale e l'esame istologico mostra segni di atrofia più che un quadro di infiammazione delle fibre muscolari.

Le miopatie da cause endocrine, da alterazioni elettrolitiche e la polimialgia reumatica sono caratterizzate da normalità della CPK e dall'assenza di alterazioni istologiche di tipo infiammatorio.

Tra le miositi infettive le più rassomiglianti alla PDM sono quelle virali o da parassiti. Queste forme sono infatti caratterizzate da un interessamento muscolare diffuso e da un andamento subacuto o cronico. Le miositi batteriche sono invece localizzate ed acute.

PROGNOSI.

La prognosi della malattia è migliorata decisamente soprattutto dopo l'introduzione in terapia dei cortisonici. E' importante che la diagnosi sia precoce e che venga instaurato subito un trattamento efficace per evitare le alterazioni atrofiche del muscolo e la conseguente perdita funzionale. La prognosi è migliore nella forma giovanile e peggiore nel paziente anziano. La mortalità sembra aumentare con l'aumento dell'età di insorgenza della malattia, ma ciò dipende anche dalla maggiore frequenza di neoplasia nel soggetto anziano.

TERAPIA.

I corticosteroidi sono i farmaci di elezione in quasi tutte le forme di polimiosite/dermatomiosite. Come terapia di attacco vengono somministrate dosi di 1 mg/Kg/die per 4-6 settimane, seguite da graduale riduzione, monitorando accuratamente l'attività della malattia. Se non vi è miglioramento con questi farmaci è consigliabile aggiungere gli immunosoppressori.

Il primo immunosoppressore ad essere usato nella PDM è stato il methotrexate per via endovenosa;il farmaco può essere somministrato anche per via orale. Altri immunosoppressori utilizzati nella PDM sono l'azatioprina, la ciclofosfamide, la ciclosporina e, più recentemente, il micofenolato mofetile, tutti per via orale. Recentemente sono stati segnalati buoni risultati con la somministrazione di boli endovena di ciclofosfamide.

Anche la terapia plasmaferetica sembra essere efficace nelle fasi iniziali della malattia in combinazione con la somministrazione di corticosteroidi e/o di immunosoppressori.

A coadiuvare la terapia farmacologica, è da considerare anche la terapia fisica, ricordando però che i movimenti attivi sono da sconsigliarsi durante la fase di acuzie, mentre sono indicati i movimenti passivi per evitare le contratture. Solo in un secondo momento, quando la sintomatologia e gli esami del sangue dimostrano una buona remissione, può essere iniziata anche la chinesiterapia attiva.